Fatores genéticos – existem ou não?


Ainda há quem diga que as doenças inflamatórias intestinais não estão relacionadas à genética, mas os estudos dizem justamente o contrário. Isso não significa que se você tem, seu filho vai ter. Existem vários outros fatores relacionados, como os fatores ambientais, imunológicos, microbianos etc e, muitas vezes, mais de um fator envolvido.

Mas a genética vai muito além da descoberta. Avaliando as variações do gene pode ser possível até mesmo ter noção da progressão da doença, o que será formidável para um tratamento mais individualizado. Pode-se, também, analisar se um determinado medicamento vai ou não fazer efeito. Enfim, o assunto é complexo mas, como dissemos, muito promissor. E tomara que essas análises estejam ao nosso alcance num futuro próximo.

Entre os diversos componentes da patogênese da doença inflamatória intestinal, nenhum se desenvolveu tão significativamente como a genética. Recentemente, evidências objetivas em favor dessa teoria genética foram confirmadas. Por exemplo, descobriu-se a associação de variações do gene NOD2 com a ocorrência de doença de Crohn ileal e variações do gene receptor de interleucina (IL)-23 tanto como a doença de Crohn como a retocolite ulcerativa. Inicialmente pensaram que a doença de Crohn tem conotação genética mais forte do que a retocolite ulcerativa, mas hoje já se sabe que ambas tem um grande número de locos genéticos associados.

Há também alguns locos genéticos que estão associados a doença inflamatória intestinal de instalação precoce, pediátrica, o que demonstra potencial das análises genéticas para diferenciar os diversos estágios da evolução da doença.

Deve-se notar que a maior parte das associações genéticas relatadas não determina defeitos genéticos isolados subjacentes a vias pró-inflamatórias específicas, mas locos primários que contem múltiplos genes candidatos que ainda deverão ser isolados por abordagens mais refinadas.

No momento, aproximadamente 70 associações foram relatadas para doença de Crohn e 50 para retocolite ulcerativa, o que demonstra claramente que as duas formas de doença inflamatória intestinal são geneticamente heterogêneas, cada qual apresentando associações genéticas únicas e compartilhadas. No entanto há diferenças nessas variações genéticas ao redor do mundo: no ocidente (caucasianos e judeus) são observadas diversas variações que não são observadas no oriente (japoneses e chineses). De fato parece haver diferenças passíveis de reprodução de fundo genético entre ocidentais e orientais, mas também há semelhança. O gene TNFSFS15, que é de susceptibilidade à doença inflamatória intestinal, é compartilhado entre populações racial e etnicamente diversas, como asiáticos, europeus e norte-americanos.

A importância da genética vai muito além da descoberta! Alguns “defeitos” na fisiopatologia podem ser melhor compreendidos, o que abre um caminho promissor para o desenvolvimento de intervenções específicas. Por exemplo:

  • Pacientes com doença de Crohn portadores de defeitos no gene NOD2 apresentam menor capacidade de reconhecer e processar produtos bacterianos, o que pode gerar uma resposta imunológica inapropriadamente longa ou ineficaz.
  • Pacientes com doença de Crohn com variações dos genes ATG16L1 e IRGM de autofagia podem ter menor capacidade de processar produtos de degradação celular, como bactérias, o que pode levar à eliminação insuficiente de estímulos pró inflamatórios.
  • Alguns pacientes com doença de Crohn com variações do gene ATG16L1podem ter afetada a capacidade de secretar peptídeos endógenos antibacterianos e controlar a quantidade ou a qualidade das bactérias na flora intestinal.
  • Polimorfismos do gene TLR4 na doença de Crohn e na retocolite ulcerativa reforçam ainda mais a noção de vias de imunidade inata portencialmente defeituosas com as quais esses pacientes reconhecem e respondem às bactérias.
  • Variações no gene XBP1 sugerem uma capacidade menor de resposta das células a uma série de sinais de estresse celular.


Além de identificar vias pró-inflamatórias, o estudo das anomalias genéticas na doença inflamatória intestinal tem o potencial de fornecer informações diretamente relevantes ao diagnóstico clínico e tratamento. De fato, relatos recentes indicam que análises genéticas combinadas podem ajudar a criar uma classificação molecular da doença inflamatória intestinal, discriminá-la entre doença de Crohn e retocolite ulcerativa, prognosticar o risco e a gravidade da doença em pacientes portadores de doença de Crohn e prever a resposta ao tratamento com medicação biológica, como o infliximab.


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