Freiando a Inflamação: Sinal evita que sistema imunológico fique fora de controle



A equipe liderada por um pesquisador da Universidade do Arizona, descobriu um mecanismo previamente desconhecido que impede a hiperatividade do sistema imunológico. Essa descoberta atinge não só o conhecimento sobre como o nosso corpo controla a resposta a patógenos, mas também  melhora nosso entendimento de condições tais como doenças auto-imunes , alergias e inflamação crônica.

O grupo descobriu uma proteína que acreditava-se apenas desempenhar um papel na coagulação do sangue mas que age também como um sinal de feedback negativo dizendo às células de defesa para se acalmarem evitando assim uma reação imunológica fora de controle. Os resultados, que podem conduzir a novas terapias para uma variedade de doenças causadas por uma resposta imune deficiente, estão publicados no Scientific  Journal Immunity

Quando agentes patogênicos como vírus ou bactérias invadem o nosso corpo, o sistema imunológico reage produzindo uma enxurrada de sinais químicos, conhecidos como quimiocinas, que atuam como um aviso para o recrutamento de células de defesa especializadas entrar em cena, como por exemplo os macrófagos, que devoram os intrusos. A ação desta primeira linha de defesa é conhecida como inflamação.

"A inflamação é um mecanismo de defesa necessário - você não pode viver sem ele", disse Sourav Ghosh, professor assistente do departamento de medicina celular e molecular da Faculdade de Medicina da Universidade do Arizona e principal autor do estudo. "Por outro lado, se você não pode regular a inflamação ela inevitavelmente danificará seu corpo."

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Para ser eficaz contra patógenos e ao mesmo tempo evitar danos colaterais vindos das próprias defesas do organismo o sistema imunológico tem de manter o nível certo de inflamação, explicou Ghosh, que também é membro do Centro de Pesquisa em Cancer da Universidade do Arizona e do Instituto BIO5.

"Ele [o sistema imune] precisa ser nem muito alto nem muito baixo", disse Ghosh. "A questão sempre foi, como é que o sistema imunológico pode manter esse equilíbrio? Nossa descoberta explica isso."

Todos os organismos, mesmo as plantas, tem algum tipo de sistema imunológico à sua disposição, que atua como um exército contra o ataque de micróbios, vírus, parasitas e outros patógenos no meio ambiente. Os animais vertebrados evoluíram o arsenal mais sofisticado de "soldados" e "armas", contando com duas linhas poderosas de defesa: uma resposta imune não-específica ou inata e a resposta imune específica ou adaptativa.

Resposta específica do sistema imune
Na resposta não específica, o sistema imunológico lança uma primeira leva de “soldados” para os intrusos composto por - entre outras coisas - produtos químicos agressivos, enzimas destrutivas e neutrófilos “suicidas”, glóbulos brancos especializados que se destroem ao devorar os intrusos.

"Em um primeiro momento você não sabe quem é o inimigo, por isso você atira para todos os lados de olhos fechados", explicou Ghosh. "Mas uma vez que você conhece o inimigo, você precisa desligar esta primeira queima de fogos e colocar os soldados especiais em ação, por assim dizer."

O soldados especiais veem sob a forma de imunidade específica, capazes de atacar agentes patogênicos com muita precisão, atacando o inimigo mas poupando micróbios benéficos e células pertencentes ao corpo. Mais importante ainda, essa parte do sistema imune contém células que se lembram de cada atacante que já passou pelo organismo o que permite uma maneira mais eficaz de impedir o progresso do invasor. Essa característica é chamada de memória imunológica.

"A resposta imune inata é necessária para ativar a resposta adaptativa", disse Ghosh. "Mas, uma vez ativado, tem que haver um mecanismo que impeça que a resposta adaptativa entre em hiperatividade. A partir de estudos anteriores sabemos que tinha que haver algum tipo de sinal que faz esse controle, mas nós não sabíamos a natureza desse sinal . Agora está mais claro. "

Parte do sistema imune não específico
Dois tipos de células do sistema imunológico se mostram como os principais agentes na mediação da resposta imune: as células dendríticas, assim chamadas por causa da aparência de galhos de árvores que ganham durante seu desenvolvimento ("dendron" significa "árvore" em grego), que pertencem à primeira leva de defesa, e os linfócitos-T, assim chamadas porque elas amadurecem no timo, e fazem parte da segunda leva, ou seja, a resposta imune específica.


"As células dendríticas ativam os linfócitos-T", explica Ghosh. "Só quando elas estão ativadas é que os linfócitos-T produzem a proteína S, a qual pensávamos que estava envolvida apenas com o processo de coagulação do sangue."

A exposição da proteína S na superfície dos linfócitos-T faz com que os receptores que as células dendríticas carregam identifiquem o momento certo de parar com a ativação de outros linfócitos T, controlando a inflamação.

"Pensamos em quais células poderiam ser a fonte desse sinal", disse Carla Rothlin da Escola de Medicina da Universidade de Yale, que liderou o estudo, juntamente com Ghosh. "Você não quer freiar o sistema desde o início, se não a resposta imune nunca atingirá um patamar significante. Mas você quer essa intermediação para retardar o sistema, uma vez que começa a agir muito mais rápido."

"Achamos que uma vez que a resposta específica está em andamento, você não precisa mais da resposta inespecífica, então hipotetizamos que os linfócitos-T eram os principais candidatos para descobrirmos a origem desse sinal."

Para testar a hipótese, os investigadores estudaram a resposta imune em ratos de laboratório em que o gene que codifica a proteína S tinha sido desativado seletivamente nos linfócitos-T tornando-os incapazes de comunicar com as células dendríticas.

Como esperado, estes ratos não foram capazes de regular a resposta imunitária, resultando em níveis mais elevados de inflamação em comparação com as suas contrapartes normais.

Para verificar a relevância dos resultados aos seres humanos, Ghosh e seus colegas estudaram o sangue de pacientes com doenças inflamatórias intestinais, como a colite ulcerativa ea doença de Crohn. Em acordo com os resultados anteriores os pacientes que sofrem com o aumento da inflamação tinham níveis mais baixos de proteína S em sua corrente sanguínea quando comparados com pessoas saudáveis.

As descobertas podem ajudar os cientistas e médicos a desenvolverem melhores tratamentos para doenças inflamatórias, por exemplo, através da formulação de medicamentos que balanceiem a insuficiência da Proteína S. Segundo Ghosh, os pacientes com doença inflamatória intestinal são 20 vezes mais propensos a desenvolver câncer de cólon, destacando ainda mais a importância deste estudo.

O co-autor Dr. Jonathan Leighton relatou que na parte clínica o estudo está em consonância com o papel duplo da proteína S no organismo.

"Os pacientes com doença inflamatória intestinal podem desenvolver coágulos se a doença estiver ativa", disse Leighton, um ex-aluno da Universidade do Arizona que detém a presidência da Divisão de Gastroenterologia na Clínica Mayo em Scottsdale, Arizona. 

"Do ponto de vista clínico, pensamos que três fatores predispõem à inflamação na doença inflamatória intestinal - fatores genéticos, ambientais e do sistema imunológico. Esta pesquisa é interessante porque foca-se no sistema imunológico. Ninguém encontrou uma via inflamatória que explique todas as manifestações clínicas, e a apresentada nesse estudo pode ser uma delas. Outras podem existir, pois cada pessoa é diferente. Nós não sabemos ainda como tudo isso se relaciona, mas este estudo é um passo em direção a um melhor entendimento do que acabará nos ajudando a tratar pacientes de forma mais eficaz ".






Esse artigo foi traduzido por www.crohnecolite.com.br 

The study was funded by the National Institutes of Health (NIH) grants R01 AI077058, R01 AI089824, CA95060 and T32 AI007019); the Crohn's and Colitis Foundation; the American Heart Association; the American Asthma Foundation; the Lupus Research Institute; a CONICET Postdoctoral Fellowship and a Gershon-Trudeau Postdoctoral Fellowship

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