Implicações terapêuticas


Há alguns dias finalizamos nossa sessão sobre as possíveis causas para as doenças inflamatórias intestinais. Abordamos os fatores genéticos, os fatores imunológicos, os fatores ambientais e os fatores microbianos. Devido à complexidade de alguns deles decidimos explicar quais as implicações terapêuticas que existem, ou seja, será que é possível melhorar as opções de tratamento?

Antes de tudo temos que pensar que a doença inflamatória intestinal e vista como uma condição diagnosticada em algum momento da vida do paciente. Contudo, o que se vê nesse instante é somente parte de um processo iniciado muito tempo antes de o diagnóstico ter sido feito e que se manterá pelo resto da vida. Outra coisa que devemos levar em consideração é que, durante essa evolução prolongada, a doença inflamatória intestinal nem sempre é a mesma, isto é, dificilmente os mecanismos que “despertam” a doença ou medeiam a inflamação intestinal em uma criança pequena são exatamente os mesmos décadas depois. Os sintomas e as respostas à terapia (ou falta de resposta) também mudam com o tempo. Sendo assim, é mais lógico ver a doença inflamatória intestinal como uma condição dinâmica que apresenta diferentes fases de evolução, de precoce a tardia, todas dependentes de diferentes mecanismos e que requerem estratégias terapêuticas diferentes para resultados ideais. Durante essa evolução, os fatores primários e secundários provavelmente detêm papeis concomitantes e sequenciais no desenvolvimento da inflamação intestinal e produzem o quadro clínico definido como doença inflamatória intestinal.

A questão central é para qual dos componentes da patogênese da doença devem se dirigir os resultados clínicos ideais. Hoje os fatores ambientais e genéticos ainda não são possíveis de ser modificados, mas os outros dois componentes, microbiota intestinal e o sistema imunológico, são adequados para intervenção terapêutica.

Realmente os avanços no tratamento da doença de Crohn e da retocolite ulcerativa se baseiam em uso de antibióticos e probióticos para manipular a flora intestinal e medicações anti-inflamatórias, agentes biológicos e outras drogas para manipular e neutralizar citocinas, receptores ou moléculas de sinalização que medeiam a ação das células inflamatórias. Essa abordagem baseada na fisiopatologia permitiu a geração de diversos anticorpos monoclonais, citocinas recombinantes, pequenas moléculas, organismos geneticamente modificados, dispositivos e terapias celulares que oferecem uma gama sem precedentes de opções de tratamento tanto para médicos como para pacientes.



Embora a alteração da flora intestinal ou o controle da resposta imunológica seja certamente útil para os portadores de doenças inflamatórias intestinais, não é possível atualmente prever a ocorrência de uma resposta benéfica, o tipo de resposta observada, que paciente alcançarão melhora com qual forma de tratamento ou que pacientes não responderão às mesmas medicações ou a suas alternativas. Assim, fica clara a necessidade de mais estudos para classificar com precisão subgrupos individuais de pacientes com doença inflamatória intestinal não só definidos em nível fenotípico clínico, mas também em nível genotípico, microbiano e imunológico. Isso gerará “assinaturas biológicas” específicas únicas para cada paciente de modo que cada caso possa ser abordado de forma racional, altamente personalizada e dirigida a defeitos específicos em suas vias inflamatórias intestinais.

Mas a boa notícia é que esse cenário não está longe de ser alcançado, pois a integração de conhecimentos e informações já está ocorrendo com rápido progresso.



Segue abaixo uma tabela com visão geral dos agentes biológicos e outros diversos para a terapia da doença inflamatória intestinal


Agente
Mecanismo
Infliximabe
Adalimumabe
Certolizumabe

Neutralização da TNF-α
Ustequinumabe
Bloqueio da via IL-12 ∕ IL-23
Vedolizumabe
Bloqueio de integrinas α-4-β-7, inibição da adesão de leucócitos
Rituximabe
Depleção de células B
Daclizumabe
Basiliximabe
Bloqueio do receptor de IL-2
Interleucina 10
Imunossupressão
Interferon β-1a
Anti-inflamatório
Alicaforsen
Inibição da adesão de leucócitos
AEB071
Inibição da proteína quinase C e ativação de células T
Transplante de células-tronco
Restabelecimento da homeostase imunológica

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